개요.
강황 (Curcuma longa)은 기원전 수천 년 전부터 인도 및 아프리카, 아시아 민족들의 식품 가공에 사용되어 왔습니다. 동양 의학에 따르면 강황은 상처 치유, 염증 및 위궤양 치료, 위통 완화, 간 해독, 황달 치료, 혈액순환 촉진, 어혈 제거, 산후 자궁 수축 촉진 등의 효능이 있습니다. 1815년 Vogel & Pelletier는 강황의 활성 성분을 분리하여 커큐민(Curcumin)이라고 명명했으며, 이는 강황의 2~5%를 차지합니다. 약 100년 후인 1910년, Milobedzka와 동료들은 커큐민이 디페룰로일메탄 구조를 가진 소수성 폴리페놀임을 확인했습니다. 상업용 커큐민은 77%의 디페룰로일메탄, 18%의 데메톡시커큐민, 5%의 비스데메톡시커큐민으로 구성된 혼합물입니다.
최근 수십 년간의 많은 연구에 따르면 폴리페놀은 항산화 (anti-oxydant), 항염증, 항균, 항진균, 항기생충, 특히 항암과 같은 매우 귀중한 생물학적 효과를 많이 가지고 있습니다. 따라서 연구자들은 빠르게 커큐민으로 관심을 돌렸습니다.
커큐민의 치료 효과를 증명하기 위해 실험을 수행한 최초의 연구자들을 인용하자면, 항혈당 작용(Srinivasan, M. 1972), 항염증 작용(Srimal, R.C. 1973), 항산화 작용(Sharma, O.P. 1976), 항류머티즘 작용(Deodhar, S.D. 1980), 간 보호 작용(Kiso, Y. 1983), 항암 작용(Kuttun. R. 1985), 혈전 억제 작용(Srivastava, R. 1995), 심근경색 예방 작용(Dikshit, M. 1995), 항균 작용(Jordan, W.C. 1996), 신장 보호 작용(Venkatesan, N. 2000), 위궤양 치료 작용(Ronita De, 2009) 등이 있습니다.
커큐민은 낮은 수용성, 어려운 흡수율, 쉬운 배설 등 생체 이용률 측면에서 몇 가지 단점이 있기 때문에 과학자들은 약 100나노미터(1 nm = 1.10-9 m) 크기의 입자 형태인 나노 커큐민을 생산했습니다.
나노 형태의 커큐민에 대한 최초의 특허는 2001년 5월 30일자 번호 EP 103266 A2로 등록되었으며(Ib-8), 의학적 목적을 위한 나노 커큐민에 관한 첫 번째 연구 자료는 2005년에 발표되었습니다 [Li L 외: Cancer 2005,104(6),1322-1331]. 그 이후로 나노 커큐민에 대한 연구와 특허가 폭발적으로 증가했습니다. 2005년 18건이었던 특허는 2010년에는 거의 100건에 달했습니다. 의학 분야에서 나노 커큐민의 응용 잠재력을 평가하기 위해 관련 특허 254건을 분석한 결과, 암 치료와 관련된 특허가 24%, 심혈관 질환 13%, 염증 질환 12%, 당뇨병 11%, 관절 질환 10%, 소화기 질환 9% 등의 순으로 나타났습니다.
암 관련 특허 24%를 개별적으로 분석한 결과, 유방암 치료 16%, 흑색종 10%, 전립선암 10%, 폐암 10%, 백혈병 9% 등인 것으로 나타났습니다.
커큐민의 분자적 표적.
최근 연구에 따르면 어떤 종류의 암이든 300~500개의 정상 유전자에 변이가 발생한다고 합니다. 따라서 암은 여러 단계에서 세포 내 정보 전달의 조절 장애로 인해 특성화되지만, 대부분의 항암 화학 요법 약물은 단일 표적 (mono target)에만 작용하여 효능이 떨어집니다. 식물 유래의 많은 활성 성분은 다중 표적 (multitarget)에 작용하며, 비용이 너무 비싸지 않고 더 안전하여 연구자들의 이목을 사로잡고 있으며 그중에서도 커큐민이 으뜸입니다.
커큐민은 매우 다면적인 분자로, 다음을 포함한 매우 다양한 표적에 조절 작용을 합니다.
- 전사 인자 활성화: NF-kB (Nuclear factor-kappa B), STAT3 (signal transducers and activators of transcription), PPAR-g (peroxisome proliferator-activated receptor-gamma) 등...
- 키나아제 (EGFR, ERK, JAK), 사이토카인 (TNF, IL, MIP), 효소 (MMP, iNOS, ATPasa) 및 성장 인자 (EGF, NGF, HGF) 조절.
이러한 작용 덕분에 커큐민은 암세포의 증식과 전이를 억제하는 동시에 세포 사멸(apoptosis)을 유도합니다.
커큐민의 항암 잠재력.
지난 20년 이상 동안의 많은 실험 및 임상 연구에 따르면 커큐민은 유방암, 위장관암, 간암, 췌장암, 대장암, 생뇨기과 암, 백혈병 등 다양한 암의 치료 및 예방에 유망한 효과가 있는 것으로 나타났습니다.
아래에서는 주요 암 중 일부를 살펴봅니다.
유방암
- 일부 연구에서는 호르몬 의존성, 비의존성 및 다제내성 인간 암세포 주에 대한 커큐민의 유방암 억제 효과를 기술했습니다. 커큐민의 작용 기전으로 제시된 것들은 다음과 같습니다: 아릴 탄화수소 수용체 억제, 티로신 키나아제 활성 억제, COX-1 및 COX-2 효소 억제, 혈관내피 성장인자(VEGF) 억제, 염기성 섬유아세포 성장인자(b-FGF) 억제 등...
- 일부 in vivo 연구에서는 커큐민의 유방암 예방 효과가 관찰되었습니다. 암컷 쥐에게 커큐민 100~200 mg/kg을 복강 투여하거나 체중당 8~16 g/kg/일의 식단을 제공한 결과, 커큐민을 투여하지 않은 대조군에 비해 7,12-디메틸벤즈안트라센(DMBA)으로 유도된 유방암이 유의하게 예방되었습니다. Goel A. 등(2007) 또한 쥐를 이용한 감마선 조사 유방암 모델에서 커큐민의 예방 효과를 입증했습니다. 쥐를 이용한 많은 실험 연구에 따르면 유방암의 폐 전이를 막는 효과도 나타났습니다. 유방암 세포를 생쥐에 이식한 후 35일이 지나자 100%의 쥐에서 폐 전이가 관찰된 반면, 1% 커큐민 식단을 섭취한 그룹에서는 21%에서 전이가 발생하지 않았습니다.
위암
생쥐에게 2~5%의 커큐민 식단을 공급하거나, 벤조피렌으로 위암을 유도하기 2주 전, 유도 중, 그리고 유도 후에 커큐민을 경구 투여한 결과 벤조피렌의 발암 효과가 매우 유의하게 억제되는 것으로 나타났습니다. Aggarwal B.B. 등(2007)은 생쥐를 이용한 실험적 십이지장암 및 쥐를 이용한 실험적 위암에 대한 커큐민의 항암 효과를 입증했습니다.
간암
인간 간암 세포를 이용한 많은 연구에서 커큐민이 세포 주기를 중단시키고, 세포 독성(cytotoxic) 작용을 하며, 증식을 억제하고 세포 사멸(apoptosis)을 유도한다는 사실이 밝혀졌습니다. 커큐민과 시스플라틴 또는 독소루비신을 병용하면 항종양 시너지 효과가 나타납니다(Vietri M. 외 2003; Chen Y.N. 외 2003; Aggarwal B.B. 2007). 간암 세포를 피하 이식한 후 20일 동안 연속으로 커큐민 100~200 mcg/kg을 투여한 생쥐의 경우, 커큐민은 이식 부위의 종양 성장에 영향을 미치지 않았지만 간으로의 전이는 현저히 억제했습니다(Aggarwal B.B. 외 2003).
간으로 전이된 대장암 환자 12명을 대상으로 한 소규모 연구에서 수술 전 1주일 동안 커큐민을 450~3600 mg/일 복용하게 한 결과, 간 조직 내 커큐민 농도가 약리학적 효과를 유발하기에는 충분하지 않은 것으로 나타났습니다. 이는 커큐민이 장에서 심하게 대사되어(Aggarwal B.B. 외 2007) 간에 도달하지 못했기 때문일 수 있습니다.
췌장암
많은 연구에 따르면 커큐민은 파르네실 단백질 전달효소(farnesyl protein transferase), NF-kB, IL8, COX-2, EGFR 등을 억제하는 다양한 기전을 통해 인간의 여러 췌장암 세포주에 대해 항종양 효과를 나타냅니다(Wang W. 1999; Khanbolooki S. 2006; Kamohara H. 2007).
기타 암 종류
장암, 비뇨생식기암(방광, 신장, 전립선, 난소, 자궁), 폐암, 백혈병 등의 다양한 세포주를 대상으로 한 수많은 in vitro, in vivo 실험 연구들이 발표되었으며, 앞서 언급한 다른 암들과 마찬가지로 다양한 기전을 통해 커큐민의 항암 효과를 입증했습니다.
요약하자면, 커큐민의 항암 효과는 다양한 번역 인자, 성장 인자, 염증성 사이토카인, 단백질 키나아제 및 기타 효소의 조절을 통해 종양 세포의 증식과 전이를 억제하기 때문입니다. 또한, 커큐민은 세포 사멸을 유도합니다.
커큐민의 암 증상 완화 효과
암 환자는 신경병증성 통증, 우울증, 피로, 식욕 부진, 불면증과 같이 질병 자체 및 치료법(화학요법-방사선요법)과 관련된 많은 증상을 겪습니다. 이러한 모든 증상은 NF-kB, TNF, IL-1, IL-6과 같은 염증 촉진 인자와 관련이 있습니다(Cleeland C.S. 2003; Chen H.W. 2004). 커큐민은 이러한 인자들의 활성을 억제하여 암 및 항암·방사선 치료로 인한 증상을 완화할 수 있습니다. 동물을 대상으로 한 많은 실험 연구에서 이 사실이 확인되었습니다(Sharma S. 2006; Xu X. 2005; Maes M. 2007; Davis J.M. 2007).
인체에 대한 커큐민의 응용 – 나노 커큐민
현재 세계 의학 문헌에서 커큐민은 항암 효과가 있는 천연 화합물 중 거의 완벽한 분자로 간주됩니다. 거의 20년 간의 실험 연구 끝에 커큐민의 항암 효과가 확립되었습니다. 환자를 대상으로 한 여러 예비 임상 시험에서도 커큐민의 유망한 암 치료 잠재력이 나타났습니다. 그러나 인체에 적용할 때 가장 큰 걸림돌은 커큐민이 물에 거의 녹지 않으며 (pH 7.3에서 최대 용해도는 0.0004 mg/mL임) 이로 인해 생체 이용률이 매우 낮다는 점입니다(일부 지원자 대상 임상 시험에서 커큐민을 하루 최대 12g까지 복용하게 한 결과 혈중 커큐민 수치는 ≤ 130 nM에 불과함 – Vareed S.K. 2008). 반면에 커큐민은 간에서 빠르게 대사되고 대변을 통해 배설됩니다. 이러한 장애물을 극복하기 위해 장에서 커큐민의 분해를 줄이기 위한 피페린 보조제 첨가, 리포좀 커큐민 형태 사용, 인지질 복합체 사용, 금속 킬레이트 복합체 생성, 10~200 nm(1 nm= 10-9 m) 크기의 나노 입자 형태의 커큐민 생산 등 다양한 방법이 제안되고 테스트되었습니다. 이러한 방법들 중에서 나노 커큐민이 가장 효과적인 것으로 평가됩니다.
- Yin-Meng Tsai(2011)는 쥐를 대상으로 일반 커큐민과 나노 커큐민의 동태학을 비교 연구한 결과, 간, 비장, 폐, 신장에서 나노 형태의 농도가 일반 커큐민보다 모두 더 높다는 것을 보여주었습니다. 곡선 아래 면적(AUC), 반감기, 조직 내 나노 커큐민의 잔류 시간이 모두 증가했습니다. 나노 커큐민은 혈액-뇌 장벽을 통과하여 해마와 대뇌 피질에 많이 축적되었습니다.
- Murali M.Y. 등(2013)은 in vitro 및 in vivo 실험에서 나노커큐민은 인간 췌장암 세포에 대해 암세포의 증식 및 군집 형성을 억제하고, 쥐의 이종移植 종양 성장을 억제하며, 쥐의 생존 기간을 연장하는 것으로 나타났고, 나노커큐민의 독성 징후는 관찰되지 않았습니다. 나노 형태의 생체 이용률은 일반 커큐민보다 2.5배 이상 높았습니다.
- 난소암 치료에는 보통 백금 유도체(시스플라틴, 카보플라틴)와 탁산계 약물이 사용되지만 독성이 높고 약물 내성이 자주 발생합니다. 시스플라틴과 방사선 치료의 효과를 개선하고 독성을 제한하기 위한 전략 중 하나는 케르세틴, 산토리졸, 생강, 녹차, 강황 등 약용 식물의 천연 활성 성분을 사용하는 것입니다. 그중에서도 강황의 폴리페놀(커큐민)은 입증된 여러 메커니즘을 통해 예방 및 치료 활성을 가지며 하루 12g까지 투여해도 독성이 없기 때문에 특별한 관심을 받고 있습니다. Murali M.T. (2010)는 시스플라틴에 내성을 가진 난소암 세포를 커큐민으로 전처치할 경우 시스플라틴에 대한 감수성이 증가하여, 시스플라틴 단독 치료에 비해 시스플라틴 용량을 10배 낮출 수 있음을 발견했습니다.
- Francesca Milano (2013)는 나노커큐민이 건강한 세포주와 식도 편평세포암 세포주 모두에 침투할 수 있음을 발견했으나, 병든 세포주의 증식만을 강력하게 억제하여 암에 대한 나노커큐민의 표적 작용을 입증했습니다. 또한 T 림프구를 통해 면역 응답을 증가시킵니다.
암 예방을 위한 예방약으로서의 커큐민의 역할
지난 20년 동안 암세포주를 대상으로 한 실험, 동물 대상의 실험적 암 치료, 그리고 특정 암 환자를 대상으로 한 탐색적 치료를 바탕으로 전 세계 연구자들은 다음과 같은 결론을 도출했습니다.
- 커큐민은 다양한 분자 표적을 통해 여러 유형의 암을 예방하고 치료하는 효과가 있습니다. NF-kB 인자의 활성을 감소 및 억제하고, 세포 자멸사를 유도하며, 암세포의 증식, 전이 및 침입을 줄이고, 신생혈관 형성을 감소시켜 종양의 성장을 억제합니다.
- 커큐민은 항암화학요법/방사선 치료에 대한 암세포의 감수성을 증가시키므로 병용 시 항암화학요법/방사선 치료의 용량을 줄이고 약물 독성을 감소시킬 수 있습니다.
- 커큐민은 TNFa, IL-1, IL-2, IL-8, IL-12와 같은 염증 촉진 사이토카인을 감소시켜 암 증상뿐만 아니라 신경통, 우울증, 피로, 불면증, 식욕 부진 등 항암화학요법/방사선 치료의 부작용을 완화합니다.
- 커큐민은 내성이 우수하며 하루 12g, 심지어 20g을 복용해도 독성 징후가 나타나지 않습니다. 환자들은 불쾌한 맛과 메스꺼움 때문에 복용이 어렵다고 느낄 뿐입니다.
- 이러한 기본적인 장점 외에도 커큐민의 치료 효과를 제한하는 주요 장애물은 물에 잘 녹지 않아 흡수가 잘 안 되고 생체 이용률이 낮다는 점입니다. 이 단점을 극복하기 위한 여러 가지 방법이 연구되었으며, 그중 나노 형태의 커큐민 생산이 가장 큰 주목을 받고 있습니다. 나노커큐민은 쥐와 인간에게서 커큐민보다 30배 높은 생체 이용률을 보입니다. 나노커큐민은 세포 내부로 침투하여 암세포를 억제하는 특이적 작용을 합니다. 크기가 2~4 nm인 나노 형태는 박테리아 및 곰팡이 세포 내부로 침투하여 세포막을 파괴할 수도 있습니다.
나노커큐민은 향후 몇 년 안에 암 예방 및 치료제가 될 가능성이 높은 천연 활성 성분 형태입니다.
참고 링크:
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/os.12183
https://jnanobiotechnology.biomedcentral.com/articles/10.1186/1477-3155-5-3
https://www.ingentaconnect.com/content/ben/cpd/2002/00000008/00000019/art00003
https://link.springer.com/article/10.1186/1747-1028-3-14
https://synapse.koreamed.org/articles/1036407
https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/13813450802033958
https://www.hindawi.com/journals/bmri/2014/761608/
출처: adongnguyen.blogspot.com